«Зонтик» над геномом
ФОТО Ольги ОСТРОВСКОЙ
Гость редакции — генетик Евгений ПАТКИН
Похоже, мы готовы смириться с тем, что SARS-Cov-2 стал нашим «соседом» навсегда, и лишь надеемся, что вирус постепенно снизит свою агрессивность и превратится в такой же сезонный вариант простуды, как грипп, например. Однако, как показывают последние научные данные, его негативное влияние может оказаться весьма «долгоиграющим».
— Пока это лишь гипотеза, но в экспериментах на мышах мы увидели, что коронавирус вмешивается в ДНК, меняя экспрессию некоторых генов, и эти мутации в эпигеноме затем передаются следующему поколению, — рассуждает наш собеседник. — А если это так, значит, вирусы, как и многие яды из окружающей среды, воздействуя на клетки человека сегодня, способны создать проблемы со здоровьем у его будущих детей.
Сегодняшний гость редакции — доктор биологических наук, профессор, в Институте экспериментальной медицины он возглавляет лабораторию молекулярной цитогенетики развития млекопитающих.
— Евгений Львович, термины «генетика», «геном» большинству, в общем, уже понятны. Но вот что такое «эпигеном» все‑таки придется пояснить.
— Напомню: геном человека, как известно, насчитывает около 25 тысяч генов. И это лишь процентов двадцать структуры нашей ДНК. Остальное — так называемые некодирующие повторы, то есть участки, функция которых нам пока до конца неизвестна. Но это тоже наш геном, и, несомненно, каждый его участок имеет свое определенное значение.
Эпигеном («эпи» — от греческого «над», «сверх»), как зонтик, объединяет все процессы, происходящие в ДНК. Вы, например, никогда не задумывались над таким вопросом: почему в процессе развития плода из оплодотворенной яйцеклетки, которая образовалась в результате слияния мужского и женского геномов, появляется множество клеточных типов (у человека их около двух сотен), формирующих разные органы и ткани? Ведь набор генов в ДНК каждой клеточки один и тот же.
— Видимо, это как‑то связано с той самой экспрессией генов?
— Верно. Я это предположил еще в своей кандидатской диссертации в 1990‑х: в разных клетках «включаются» разные гены, и в этом суть эпигенетических процессов. Но по сей день это основной вопрос — как все происходит при эмбриогенезе? Механизм «превращения» одной клетки в сложный организм нам так и неизвестен.
Мы знаем, что каждый ген содержит определенную информацию, код, по которому формируются определенные белки. Работают разные гены — создаются разные белки. В одних клетках включаются одни гены, в других — эти же гены «спят». И это происходит уже в самом начале, когда зигота, оплодотворенная яйцеклетка, делится сначала надвое, а затем на четыре клетки, на восемь.
Казалось бы, удвоенные и учетверенные клетки должны быть совершенно одинаковыми! Но мы видим, что даже хромосомы (структуры, состоящие из молекулы ДНК) могут делиться асимметрично. Нет, не по количеству, их в норме всегда 46, но вот хроматин у дочерних клеток будет организован по‑разному. Хотя под микроскопом — вроде все одинаково.
— Хроматин — это вещество, окружающее хромосому?
— Попросту говоря, это специальные белки, гистоны, окружающие молекулу ДНК. Именно в хроматине и происходит — в случае необходимости — «починка» поврежденных генов, их репарация. От хроматина, по последним данным, также зависит и экспрессия генов…
Словом, генетическая информация о нашем организме содержится в ДНК, свой генотип, совокупность генов, мы наследуем при рождении и в неизменном виде передаем потомству. Но у нас есть еще фенотип — то, что делает каждого из нас неповторимым индивидуумом. Здесь уже вмешиваются факторы внешней среды, так называемое эпигенетическое маркирование. По сути, эпигенетика помогает организму адаптироваться к постоянно меняющимся окружающим критериям.
— Этот термин ведет свою историю от Аристотеля?
— Аристотель действительно разбивал куриные яйца и изучал процесс развития зародыша, называя это «эпигенезом». Но термин «эпигенетика» впервые ввел английский биолог Конрад Уоддингтон. Именно он в 1940‑е годы впервые связал генетику и Аристотелевский «эпигенез». Уоддингтон сравнивал развитие организма с течением реки, где важно все: например, место, по которому протекает река, определяет ее протяженность, скорость, направление. По аналогии с этим, считал ученый, внешние факторы влияют и на наше развитие.
Всерьез об этом задумались после одного нидерландского исследования. Обнаружилось, что среди потомков голландцев, переживших во время Второй мировой войны голод (далеко не такой, какой пришелся на долю ленинградцев, но тем не менее), гораздо выше процент сердечно-сосудистых заболеваний. То есть сами люди не голодали, и никаких классических объяснений этому феномену не было.
Тогда впервые и прозвучала идея о межпоколенческой передаче эпигенетических изменений. Голландцы подробно изучали свой опыт, и у нас, кстати, появились некоторые исследования особенностей здоровья детей, чьи родители пережили блокаду. В итоге родилось новое направление — изучение фетальных, заложенных в момент эмбрионального развития, причин появления «взрослых» заболеваний.
Уже к концу прошлого века ученые разных стран активно изучали влияние внешней среды на состояние организма: эксперименты проводились на мухах-дрозофилах, пока не научились создавать так называемых трансгенных животных, меняя их генотип. Кстати, именно от технологии в науке зависит почти все: сначала мы получаем возможность что‑то изучить, и уже затем часто рождаются идеи и гипотезы…
В 2006 году американцы Эндрю Файер и Крейг Мелло получили первую Нобелевскую премию за исследования механизма формирования эпигенетической памяти клеток. С этого момента эпигенетика и стала широко известна научному сообществу.
И уже помогла, в частности, точно установить, что метилирование ДНК (сложный химический процесс, определяющий активность генов) у онкологических больных, например, происходит совсем не так, как у здоровых людей… Теперь, какую бы болезнь мы ни взяли, наверняка можно найти исследования в области эпигенетики, пытающиеся показать причины развития конкретного недуга.
— И теперь не говорят, что наше здоровье на столько‑то процентов зависит от факторов внешней среды: сейчас это наследственность, медицина и эпигенетика…
— Хотя и эпигенетические процессы, как мы теперь знаем, тоже могут передаваться по наследству: нарушенное у матери метилирование молекулы ДНК может повториться и у ее ребенка. И малыш‑то родится вроде здоровым, но «выстрелить» эти нарушения смогут уже в зрелом возрасте — например, развитием диабета или того же рака: эмбриону в самом начале его развития была «сообщена» неверная информация, она зафиксировалась, а потом, уже во взрослом человеке, проявилась болезнью.
— Получается, принципиально важно здоровье женщины? А мужчина, который будет отцом ребенка, в этом плане науке не столь интересен?
— Конечно. Новое поколение развивается внутри женщины. К тому же у мужчины сперматогенез происходит постоянно, на протяжении всей жизни, и если в какой‑то период он перенес, например, воздействие яда или радиации, то спустя время его сперма «очистится». У женщины же все яйцеклетки заложены при рождении, и если они пострадали, то такими уже останутся, видимо, навсегда.
К тому же, как вы помните, у мужчин лишь одна Х-хромосома, а у женщин таких хромосом две — значит всегда есть «запасной вариант». В итоге «слабый пол» во многом более вынослив, но при этом женщины чаще страдают именно хромосомными заболеваниями.
— Словом, чем глубже мы пытаемся забраться в процессы, происходящие внутри нас, тем больше открываем непознанных областей…
— Да уж, мы, генетики, без работы не останемся. Вот с академиком РАН Генрихом Софроновым мы активно изучаем влияние на эпигенетические процессы химических веществ. Так называемые токсиканты, попадающие в наш организм в небольших количествах из окружающей среды, не вызывают явного отравления и даже не приводят к возникновению мутаций в генах, но вот на их экспрессию могут влиять значительно.
Генрих Александрович Софронов долгое время изучал влияние ядов, использовавшихся во время войны во Вьетнаме, на население этой страны. Как мы знаем, американские военные травили джунгли реагентом «оранж», содержащим диоксин, будучи уверенными, что таким образом они уничтожат деревья, в которых прятались люди. Но джунгли‑то выстояли, а вот люди стали инвалидами. И наша лаборатория в сотрудничестве с вьетнамскими коллегами исследует, как уже через поколения передается эпигеномная информация о разрушительном воздействии этого реагента на человека.
Механизм вроде понятен: если метилирование ДНК — химический процесс, значит, токсиканты могут в него вмешиваться. Например, широко распространенное в нашей жизни вещество — бисфенол, который активно выделяется из пластика при нагревании. Из воды, вскипяченной в пластмассовом чайнике, нам в организм попадает ничтожное количество бисфенола, и официально содержание яда будет в пределах санитарных норм: мутаций он не вызовет, а вот эпигенетические изменения — безусловно.
— Вы показали это в эксперименте на лабораторных животных?
— Да, мы в качестве химических агентов использовали как раз бисфенол А, диоксин и хлористый кадмий (этот тяжелый металл, кстати, хорошо накапливается в тунце).
Нами изучено влияние этих веществ на уровень стабильности генома и того самого метилирования ДНК у зародышей мышей, а затем и у их потомства. Исследовали мы и состояние хроматина в клеточных культурах человека при воздействии токсикантами.
Было впервые показано, что если в клетку в момент начала ее деления (до того, как она начнет дифференцироваться на разные органы и ткани) попадает яд, процесс метилирования снижается. И хотя позже, уже в дифференцированных тканях, этого не происходит, у эмбрионов мышей все равно наблюдаются серьезные нарушения развития, и процесс формирования органов замедляется в зависимости от концентрации введенного яда. Причем такой эффект наблюдается и в следующем поколении этих животных, хотя на них токсиканты уже не действовали.
— Словом, использование пластика при приготовлении пищи лучше максимально сократить?
— Безусловно. Необходимо выбросить пластиковые электрочайники и не разогревать детское питание в пластиковых бутылочках. Кстати, наши родители использовали стеклянную посуду — хотя об эпигенетике ничего еще не знали.
— Если с влиянием ядов на нашу эпигенетику мы вполне способны справиться, то коронавирус так просто не одолеешь?
— Здесь ученым предстоят еще долгие поиски ответов… К тому же усложненные невозможностью проводить экспериментальные исследования на людях. Мы ставим эксперименты на так называемых модельных системах и затем пытаемся их интерпретировать, а это не всегда дает точные результаты.
Как известно, любые вирусы способны проникать в клетки человека, а иногда и в ее ядро. Считается даже, что они — один из инструментов эволюции. К тому же наш микробиом (мир организмов внутри нас) по большей части состоит именно из вирусов, и значительную их часть мы пока не можем идентифицировать.
Если же говорить о SARS-Cov-2, то один из вопросов, на который ответ пока так и не найден: в чем причина его столь высокой заразности? Пандемия накрыла почти одновременно весь мир, хотя мы знаем, что вирусы из окружающей нас среды распространяются волнообразно, то есть эпидемия должна была развиваться постепенно, переходя из страны в страну, но человечество практически одновременно стало страдать от ковида.
— Есть гипотезы?
— Есть разные мнения на этот счет, и одно как раз связано с эпигенетикой: возможно, что‑то изменилось в экспрессии наших генов и мы стали крайне уязвимы перед этим конкретным вирусом.
Важно отметить, что эпигеном человека меняется в неблагоприятную сторону еще и при старении: именно пожилые люди наиболее чувствительны и к токсикантам, и к вирусным инфекциям. Зато эпигенетические нарушения (в отличие от генетических) — обратимы. Необходимо только найти способ восстановления здорового эпигенома.
То, что мы начинаем понимать эпигенетические механизмы заболеваний, дает надежду: значит, надо искать способы, которые на них повлияют.
— Созданием «чудо-таблетки»?
— В идеале именно так. Необходим поиск препарата, способного нормализовать нарушенный эпигенетический статус.
Например, наш отдел молекулярной генетики, возглавляемый профессором Вадимом Васильевым, давно занимается изучением лактоферрина — белка, содержащегося в грудном молоке. Мы показали, что он как раз может влиять на метилирование ДНК, нормализуя эпигеном после воздействия на зародыш того самого бисфенола.
— Другими словами, грудное молоко возвращает экспрессию генов, нарушенную ядом, к нормальному состоянию? Но лактоферрин — известное вещество, рекомендуемое в том числе для профилактики болезни Паркинсона.
— Да, доклад моего коллеги Алексея Соколова так и назывался: «Пейте, дети, молоко — Паркинсон недалеко». Но мы в нашем проекте решили изучить все возможные свойства лактоферрина — он оказался очень многообещающим противовоспалительным, противогрибковым, антибактериальным и противовирусным средством.
Причем ген лактоферрина есть и в геноме человека — он как раз «включается» уже на самых первых стадиях эмбрионального развития, еще до начала дифференцировки клеток на разные органы. То есть именно в тот момент, когда важно заложить «правильное» метилирование ДНК. По сути, лактоферрин проявляет себя как эпигенетический модулирующий фактор.
— О! И против коронавируса он эффективен?
— В Италии в эксперименте на добровольцах было показано, что лактоферрин связывает тот самый S-белок коронавируса, с помощью которого SARS-Cov-2 и проникает в наши клетки.
А наш проект мы начали недавно — будем изучать, каким образом лактоферрин защищает зародышей мышей различного срока развития при воздействии бисфенолом. Вторая цель эксперимента — показать протективные свойства лактоферрина на культурах клеток человека, полученных от пациентов, перенесших ковид или вакцинированных. Путь впереди долгий, но, надеюсь, у нас все получится.
Комментарии