Клетка под арестом

Фото АВТОРА

В декабре прошлого года в 26 регионах страны, в том числе в Ленинградской области, стартовал третий этап исследования по оценке популяционного иммунитета к SARS-CoV-2. Наряду со взрослыми (включая людей старше 70 лет) в нем участвовали и дети. Выяснилось, что как минимум в шести областях половина населения уже имеет антитела к новому коронавирусу.

Возможно ли, что после выработки того самого коллективного иммунитета инфекция спустя пару лет сама по себе сойдет на нет? И повторится то, что произошло с пандемией испанки ровно 100 лет назад?

«За прошедшее столетие медицинская наука существенно продвинулась вперед, и нам нет резона сидеть и ждать, что иммунитет сформируется естественным путем, если есть эффективные вакцины», – считает наш собеседник директор Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера Роспотребнадзора Арег ТОТОЛЯН.

– Арег Артемович, чтобы говорить об эффективности противостояния вирусу, надо понимать, в чем его слабость. Человечество справилось с этим спустя год после начала эпидемии?

– Мы сегодня очень многое знаем об этом вирусе. По сравнению, скажем, с весной, когда и сведения были скудные, и своего опыта не было.

В марте мы владели лишь той информацией, что привез мой заместитель Александр Семенов из двух своих поездок в Китай в составе делегаций, а потом – в Италию. Тем не менее и она была незаменима, и мы потом ее использовали, в частности, при организации диагностических лабораторий у нас и в Таджикистане, с коллегами из которого мы тесно сотрудничаем.

Кстати, главным впечатлением Александра Владимировича от увиденного была многоликая клиническая картина проявления нового коронавируса, а я как иммунолог уже тогда понял, что новая эпидемия вскроет достаточно много белых пятен в области той науки, которой я занимаюсь.

– Они по сей день остаются «белыми»?

– Поначалу мы очень мало знали о влиянии SARS-CoV-2 на иммунную систему человека, полагая, что все должно срабатывать, как при заражении любой другой острой вирусной инфекцией. Как обычно происходит?

Раньше считалось, что инфекции надо преодолеть некие барьеры – кожные или слизистые, но теперь доказано: первое, с чем сталкивается любой патоген, попадающий в наш организм, – это иммунная система. Дело в том, что клетки «барьеров» сразу же начинают активно синтезировать интерфероны – особые белки, уничтожающие патоген. Это реакция нашего врожденного иммунитета, наиболее быстрый и универсальный механизм защиты от большинства вирусов.

Интерфероны «альфа», например, как раз и призваны уничтожать вирусы еще «на входе». Но особенность SARS-CoV-2 в том, что он может блокировать систему их выработки и таким образом проскальзывать в организм.

– Вирус выводит из строя первую линию нашей защиты?

– Именно. Коронавирус «вооружен» обширным набором специальных белков, обладающих так называемыми иммунодепрессивными свойствами. Потом синтез интерферона в клетках восстанавливается, но зачастую запуск процесса уже несет не пользу организму, а вред, вызывая более тяжелое течение инфекции.

– Все хорошо в свое время...

– SARS-CoV-2 можно с полным основанием отнести к числу патогенов с выраженным компонентом поражения иммунной системы. Эта инфекция использует многочисленные механизмы уклонения от иммунного ответа – вирус словно «сажает» клетку под свой арест, не давая ей сопротивляться.

Вообще коронавирусы, как известно, представляют собой довольно большую группу респираторных патогенов, вызывающих острые воспалительные заболевания у домашних и сельскохозяйственных животных.

У людей инфекция до недавнего времени наблюдалась в основном в осенне-зимний период и протекала легко, зачастую бессимптомно. Ситуация резко изменилась в 2003 году, когда в Китае была зарегистрирована вспышка атипичной пневмонии, вызванная патогенным SARS-CoV. Спустя десять лет возникла новая вспышка в виде ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV).

– А в декабре 2019-го были зафиксированы первые случаи SARS-CoV-2...

– Заметим, что во всех трех случаях заболевание часто приводило к тяжелым бронхолегочным поражениям, и одновременно отмечались множественные изменения в системе врожденного иммунитета.

И в случае заражения SARS-CoV-2 воспалительные процессы в легких приводят к миграции в очаг воспаления специальных клеток иммунной системы, так называемых естественных киллеров – моноцитов/макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов. А кроме этого клетки эпителия, которые присутствуют во всех наших органах, кроме головного мозга, начинают активно синтезировать цитокины, специальные белки, и интенсивность процесса может нарастать до цитокинового шторма (правда, в этом случае к вирусу, как правило, присоединяется еще и бактериальная инфекция).

Сегодня мы все знаем, что этот патоген представляет собой шарообразную частицу диаметром от 80 до 200 нанометров, РНК которой окружена липидной оболочкой, и в нее как раз встроены белки, имеющие важное значение для «характера» SARS-CoV-2. Например, с внешней стороны этой липидной мембраны расположены те самые шипы, основное предназначение которых – связывание с поверхностными структурами клетки «хозяина». Шипы содержат S-белок, который способен быстро меняться, что позволяет вирусной частице прятаться от врожденного иммунитета человека.

Кстати, тип рецептора – своеобразной «антенны» на наших клетках, через которую инфекция может проникнуть в организм «хозяина», – свой для каждого патогенного вируса, но для SARS-CoV и SARS-CoV-2 он один и тот же...

– Та самая «антенна» – это белок АСЕ-2. Теперь эти буквы тоже знает едва ли не каждый...

– Вирус проникает в эпителиальную клетку несколькими путями, но основной – и наиболее изученный – через ACE-2. Он присутствует в разных клетках и в разных органах и тканях. Больше всего этого рецептора в тканях желудочно-кишечного тракта, почках и тестикулах у мужчин, на втором месте – легкие, печень и сердце. Затем – слизистые носа и зева (это основные ворота инфекции).

У разных людей АСЕ-2 представлен по-разному: например, у детей его уровень минимальный, а у пожилых – максимальный. Еще одна категория людей, в чьих клетках он активен, – курильщики.

Мы хорошо понимаем, как происходит процесс заражения: вирус присоединяется к рецептору ACE-2, и ему нужно некоторое время, чтобы проникнуть внутрь клетки. Затем в клетке он «раздевается», сбрасывая свои белковые оболочки, и его РНК удваивается. Новая вирусная частица выходит из клетки и либо проникает в новую клетку, либо опять в ту же самую через другой рецептор. И этот цикл повторяется много раз.

Но наша иммунная система в это время активно сопротивляется. Те же эпителиальные клетки, как только «враг» вторгается, начинают изучать патоген и всю полученную информацию «на блюдечке» преподносят Т-лимфоцитам и В-лимфоцитам, которые должны уничтожить инфицированные клетки вместе с «врагом» внутри них.

– Получается, «арестованные» патогеном жертвуют собой, пытаясь успеть помочь еще не инфицированным?

– Именно так. А параллельно в организме начинается выработка антител, нейтрализующих «врага»: когда появляются они, цель достигнута – человек защищен от повторного заражения. Правда, пока непонятно, как долго эта защита сохранится – у нас ведь первые переболевшие появились только в апреле прошлого года. Но на когорте пациентов из 350 человек, за которыми мы наблюдаем с весны и регулярно в полтора-два месяца обследуем, мы видим, что у многих иммунитет сохраняется по сей день.

– Сокращаются ли белые пятна в иммунологии? Или с приходом к человечеству нового вируса их количество только растет?

– Многие называют новый коронавирус триггером развития науки, и я с этим согласен. Обычно же как? Научный сотрудник сам или с помощью руководителя определяет тему своей работы, потом три-четыре года идут научные эксперименты, затем еще года два собирается клинический материал. В нынешней ситуации тот объем работы, который исследователь выполнял в течение нескольких лет, спрессован до полутора-двух месяцев. К тому же – как во время войны – усилия многих учреждений консолидированы на одной общей проблематике.

Пока лучше всего получается совершенствовать диагностику: мы сегодня имеем огромное количество разных тестов. С решением клинических проблем в мире не так все радужно, хотя, пожалуй, и нет направления в медицинской науке, где бы не изучалось влияние SARS-CoV-2 на течение тех или иных заболеваний. Работают клиницисты самых разных специальностей, и на первом месте, пожалуй, реаниматологи.

Что же касается иммунологов, то хотя и не существует болезней, которые так или иначе не были бы связаны с иммунной системой, мы прежде всего занимаемся недугами именно самой системы. Например, врожденными первичными иммунодефицитами.

– Но это же довольно редкий диагноз.

– Правильнее сказать, редко диагносцируемый: сложно распознать то, с чем не знаком. Еще лет пятнадцать назад проблемой первичных иммунодефицитов занимались два-три учреждения на всю нашу страну. В США и Европе начали это делать гораздо раньше, еще в 60-е годы прошлого века, и есть страны, где налажена система скрининга новорожденных. Именно благодаря ей выяснилось, что первичные иммунодефициты (наследственные недуги) встречаются гораздо чаще, нежели предполагалось.

На данном этапе развития российской иммунологии я готов согласиться, что это орфанное, редкое заболевание, но не удивлюсь, если лет через десять – пятнадцать оно таким уже не будет. Кстати, сегодня из трех с небольшим сотен таких пациентов в Петербурге, находящихся у нас под наблюдением, погиб от коронавирусной инфекции только один. Судя по всему, эти люди, получающие полноценную заместительную терапию иммуноглобулинами, оказываются неплохо защищенными от вируса.

– Словом, именно состояние нашей иммунной системы – один из самых главных моментов, если мы говорим о SARS-CoV-2?

– Несомненно. Поэтому в группе риска прежде всего так называемые иммунокомпрометированные пациенты – онкологические больные, ВИЧ-инфицированные и пожилые. У последних иммунная система уже не так активна – тимус, ее основной орган, с возрастом теряет свою силу плюс имеются всевозможные хронические заболевания. Помните, мы говорили, что вирус проникает прежде всего в эпителиальные клетки? Так вот, если они здоровы, у них неплохие шансы справиться с инфекцией, а если, скажем, клетки сосудов поражены атеросклерозом или те же гепатоциты печени разрушены вирусами или чрезмерным употреблением алкоголя, то «арестовать» такие клетки коронавирусу гораздо проще.

Если вернуться к вопросу о белых пятнах... Мы лишь приступили к поиску ответов на многие вопросы. Например, иммунологи никогда не обращали столь пристального внимания на роль цитокинов в защите организма от инфекции. И мы никогда столь активно не изучали вопрос, насколько долго сохраняется сформированный после инфицирования вирусом иммунитет.

Кстати, я уже не раз делился с коллегами своим удивлением от результатов первого этапа нашего исследования популяционного иммунитета, который мы провели летом прошлого года: мы не ожидали обнаружить самый высокий уровень иммунной прослойки у дошкольников и младших школьников. У пожилых – ожидали.

И эта тенденция сохранилась и на втором этапе исследования (в сентябре-октябре), и на третьем в декабре: дети переносят заболевание или в бессимптомной форме, или в легкой, или под масками иных ОРВИ. Летом я удивился, а сейчас мне это кажется уже само собой разумеющимся, поскольку мы теперь понимаем, что основной путь заражения эпителиальной клетки – через рецептор ACE-2, а именно у детей таких рецепторов мало.

Общее число обследованных волонтеров – сто шестьдесят четыре тысячи человек. Мы стремились, чтобы их количество было представлено равномерно во всех регионах. Замечу, что на первом этапе ситуация в разных областях была разной – где-то шел уже разгар эпидемии, а кто-то в нее лишь входил и заболеваемость была на минимальном уровне. В итоге мы получили большой диапазон данных: в одних регионах уровень серопозитивных ответов (когда в крови волонтеров обнаруживались антитела) был всего лишь 4%, а в других этот показатель поднимался до 50%. Такая же картина сохранилась и на втором этапе, стартовавшем в сентябре: видимо, это было связано с тем, что летом заболеваемость заметно снизилась, а на формирование антител уходит полтора-два месяца.

Но постепенно происходило выравнивание показателей – и не только по регионам, но и по разным возрастным категориям. Если на первом этапе мы видели, как я уже сказал, высокий процент иммунной прослойки у дошкольников и учащихся младших классов, то в декабре мы уже значимых различий не наблюдали.

Третий этап исследования мы провели в декабре и теперь хорошо представляем, с каким уровнем популяционного иммунитета мы вошли в новый год.

– И как? С высоким?

– Увы, пока этот уровень недостаточен, чтобы мы могли заявить, что инфекция наверняка отступила: лишь в шести регионах мы зафиксировали показатель серопозитивных ответов более 60%, а общий разброс по регионам – от 21 до 74%.

При этом, как я сказал, стала постепенно исчезать разница между возрастными группами, а также между профессиональными когортами: наибольшее количество переболевших, как мы и предполагали, фиксируется у педагогов и медиков, что вполне объяснимо: первые имеют наибольшее число контактов с инфекцией, а вторые получают еще и максимальную вирусную нагрузку. Особенно врачи, сутками дежурящие в красной зоне: если в организм проникает небольшое количество вирусов, иммунная система имеет шанс с ними успешно справиться, но задача серьезно усложняется, когда происходит инфицирование тысячью вирусных частиц.

Замечу, что наше исследование было не просто направлено на оценку уже существующего коллективного иммунитета – нам важно было оценить и реальный уровень заболеваемости: мы же не всех пациентов видим в клинике, даже среди сотрудников нашего института многие бы не знали, что переболели, если бы раз в неделю мы всех не обследовали.

– Но популяционный иммунитет в конце концов сформируется и эпидемия уйдет, как и испанка когда-то?

– В том, что рано или поздно сформируется, сомнений нет. В противном случае человечество бы вымирало от каждой новой инфекции. Но я все-таки сторонник приобретения коллективного иммунитета активными способами, а не пассивными. В нынешних условиях, когда только в нашей стране уже имеются две вакцины, допущенные к применению, я однозначно сторонник вакцинации. Причем массовой, а не только групп риска: если вакцинировать лишь отдельные категории населения, то ждать быстрого результата в формировании коллективного иммунитета не стоит. В идеале те самые антитела к SARS-CoV-2 – либо после перенесенного заболевания, либо после прививки – должны иметь 90% россиян. И 60% из них может дать вакцинирование.