Кровный интерес. Почему прорывные технологии лечения рака с трудом прорываются к пациенту
Возможности так называемой жидкостной биопсии впечатляют: для диагностики опухолей не надо вторгаться в организм, «отщипывать» кусочек — достаточно крови или слюны. Анализ покажет, есть ли заболевание (порой раньше, чем другие методы), может подсказать способ лечения, а после терапии — не осталось ли опухолевых клеток. Именно этому виду диагностики был посвящен прошедший в Петербурге первый российский клинико-лабораторный семинар «Технологические вызовы в молекулярной онкологии», собравший ведущих специалистов в области молекулярной биологии, лабораторной диагностики, онкогенетики — ученых и врачей-практиков. Мы поговорили с руководителем онкологического направления Ассоциации специалистов в области молекулярной медицины, лабораторной и клинической генетики им. проф. Е. И. Шварца, старшим научным сотрудником НИИ трансляционной медицины РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава РФ Андреем ЗАРЕЦКИМ.
ФОТО Image Point on Shutterstock
— Андрей Ростиславович, на первом семинаре говорили о циркулирующих опухолевых биомаркерах. Как они «работают» в диагностике?
— Носитель генетической информации — как известно, ДНК. Это вещество есть в каждой клетке. Но еще в 1948 году французские биохимики выяснили, что ДНК и РНК можно обнаружить и вне клеток организма — они циркулируют в плазме, бесклеточной части человеческой крови.
Само понятие «циркулирующая ДНК» сформулировал швейцарский ученый Морис Строун. Причем, как ни парадоксально, некоторую роль в этом сыграла лженаучная теория Лысенко, которая в то время свирепствовала в Советском Союзе: будто организм (к примеру, растение) можно чему‑то в течение его жизни «научить», и он по наследству передаст эти «выученные свойства» своим потомкам. Ученые справедливо издевались над этими выводами, но Строун, еще будучи совсем молодым, взял и воспроизвел некоторые опыты лысенковцев. И, к своему ужасу, получил описанные ими результаты: некоторые свойства, приобретенные организмом «при жизни» — например, в результате прививки одного растения на другое, — передавались его потомкам.
Это не делало бредни лысенковцев наукой — просто у результата должно было существовать иное, материальное объяснение. Значит (рассуждал Строун), носитель определенных свойств организма, ДНК, может как‑то циркулировать между клетками. Позже ученый выдвинул гипотезу: в крови блуждают не просто случайные «ошметки» погибших клеток. Это фрагменты ДНК, которые были специально выделены определенными клетками в межклеточное пространство.
Дальнейшая история этих исследований не менее захватывающая. Было открыто, что некоторые типы клеток специально синтезируют и выбрасывают в межклеточную жидкость определенные копии своих ДНК, и в числе немногих клеток, которые так делают, — клетки злокачественных опухолей. Кроме того, ученые установили, что в плазме крови онкологических пациентов наблюдаются повышенные концентрации ДНК: с прогрессированием опухоли эти концентрации росли, а когда лечение оказывалось эффективным — уменьшались. И, самое главное — эта ДНК оказалась устроена по‑особому: в ней присутствуют более короткие фрагменты, которых практически нет в плазме крови здоровых людей. Опухолевые клетки активно выбрасывают свою ДНК в кровоток, и это дает возможность выявлять болезнь по анализу крови.
— Принцип прост, но выявить эти маркеры…
— …да, сложно. В кровь попадают ДНК не только из опухоли, но и из всех других органов и тканей. И как выявить онкологическую «иглу в стоге сена»?
Разрабатывались разные методики поиска этой «затерянной» мутантной молекулы, сейчас в диагностике доминирует такой метод, как секвенирование нового поколения (NGS). Суть его, грубо говоря, в том, что стог сена разбирают на травинки и изучают каждую по отдельности — не окажется ли она той самой иголкой. В каждой отдельной молекуле ДНК ищут возможные онкологические отклонения (мутации).
В России впервые удалось довести тесты на циркулирующие мутации при раке до практического применения молекулярному онкологу Александру Сергеевичу Белохвостову (1946 – 2010). Он решил посвятить себя изучению циркулирующей ДНК в онкологии еще будучи студентом Ленинградского медицинского института имени Павлова. Позже вместе с одним из основоположников молекулярной медицины Евгением Иосифовичем Шварцем они внедряли эти методы в практику. Все, кто общался с профессором Белохвостовым еще в 1980‑е годы, прочно усваивали: будущее медицины — за ПЦР-тестами, а будущее онкологии — за ПЦР циркулирующих опухолевых ДНК.
К сожалению, Александр Сергеевич Белохвостов не дожил до экспериментального подтверждения своих самых смелых гипотез. Его памяти и был посвящен наш семинар.
— Жидкостная биопсия всегда лучше «обычной»?
— Она может дать информацию в том случае, когда нет доступа к обычной биопсии. Например, если опухоль расположена очень «неудобно» — допустим, в стволе головного мозга. Или так устроена, что биопсия повредит. Когда‑то считалось, что она всегда вредна — это давно опровергнуто для подавляющего большинства опухолей, но, например, при феохромоцитоме биопсия может привести к гипертоническому кризу. А при некоторых типах онкозаболеваний биопсия прямо противопоказана: есть риск распространения больных клеток.
Есть опухоли, которые в процессе терапии нужно часто наблюдать, а делать традиционную биопсию, скажем, каждый месяц неудобно и накладно во всех смыслах этого слова.
Наконец, привычная биопсия невозможна в тех случаях, когда неизвестно, есть ли опухоль, а если есть, то где именно. Например, если мы говорим о скрининге (досимптомной диагностике) опухолей или о тестах на единичные остаточные опухолевые клетки после успешного хирургического лечения.
В подобных случаях теоретически на помощь может прийти жидкостная биопсия. Онкологических заболеваний несколько тысяч, поэтому все индивидуально. Совет пациенту — не «делать жидкостную» или «делать обычную», а обратиться к грамотному специалисту. Он порекомендует то, что конкретному человеку показано.
— Рассказывают, что вы по результатам жидкостной биопсии убедили врачей лечить молодую пациентку с четвертой стадией злокачественной опухоли как‑то иначе, и метастазы исчезли.
— Такое бывает в практике многих специалистов, работающих в «молекулярных» лабораториях: видим особенности конкретного типа заболевания, которые могут предполагать другой вид лечения. И говорим об этом лечащим врачам. Упомянутый случай стал резонансным, потому что ситуация была из таких, когда врачи между собой говорили: совсем недолго жить осталось. А опухоль быстро и полностью откликнулась на новую терапию.
Это было в 2016 году, с тех пор пациентка живет без рецидива, причем не получая никакого лечения. Мы всегда опасаемся говорить о «полном излечении», но это действительно результат небывалый. Молодая женщина стала активистом в этой области, основала благотворительный фонд. И она выступала на нашей конференции.
— В этой истории еще упоминают отважность врачей. Это ведь риск — лечить не так, как «положено».
— Да, это объективно сложная ситуация. Много рисков, в том числе юридических — если лечение все равно не поможет, на врача могут подать в суд за то, что он якобы недостаточно обоснованно назначил нестандартную терапию.
Поэтому каждый доктор изначально скептичен. Это совершенно не значит, что он не хочет пациенту помочь. Хотя нельзя не отметить, что отдельным докторам действительно не всегда есть дело до пациента.
С одной стороны, «каждый мнит себя стратегом, видя бой со стороны»: в стенах генетической лаборатории несколько легче рассуждать, «как надо» лечить пациента — завлаб ведь не подписывает рецепт на препарат, и не он борется с возможными негативными эффектами лекарств, не он несет самый тяжелый груз ответственности. С другой стороны — «у победы много отцов», поэтому если новое лечение проходит успешно, то те же самые коллеги, которые очень осторожничали, потом гордятся тем, что рискнули.
— Широкому внедрению жидкостной биопсии мешает ее дороговизна?
— Не только. Проблема эта многослойная.
Первое (и это касается диагностики онкозаболеваний в целом) — еще не все случаи злокачественных опухолей мы можем эффективно выявлять. Недостаточно научных знаний и практических решений. С этим связан один важный момент. Скрининг может выявить опухоль на ранней стадии — и, казалось бы, нужно расширять программы скрининга. Но это устроено не так прямолинейно. У опухолей разная частотность в популяции: есть частые, а есть относительно редкие — и в отношении последних (скажем, рака поджелудочной железы, рака почки, меланомы глаза) скрининга нет. Дело в том, что у любого скрининга есть процент ошибок. Почему? Как говорил Платон, в процессе познания мира мы подобны человеку, который реконструирует свойства предметов, видя лишь тени от них на задней стене пещеры. Опухоли мы тоже детектируем по «теням» — по косвенным признакам. Чем более редок вид рака, тем больше масштаб вреда от ложноположительных результатов, когда опухоли нет, а по тесту она будто бы есть. Ложноположительных результатов может быть в десятки раз больше, чем действительных случаев опухолей. А каждый такой случай — это необоснованный стресс для пациента, расход ресурсов на проверку «подозрения» разными методами, возможные побочные эффекты от этих дополнительных диагностических процедур и неприятный осадок, который может остаться в душе пациента надолго или навсегда. Редкие опухоли тоже будут подлежать скринингу, но только когда мы придумаем настолько надежные тесты, чтобы вероятность ошибки была значимо меньше, чем вероятность найти саму эту редкую опухоль.
Второе — то, о чем вы сказали: современные методы позволяют эффективно диагностировать многие виды опухолей, но эти решения сложны и ресурсоемки. Эта проблема есть везде, и везде она решается сочетанием финансирования со стороны государства, страховой системы, благотворительных фондов и из собственного кармана пациента. Не каждая страна или регион могут их себе позволить в полном объеме — это напрямую зависит от объема национального богатства, от уровня экономического развития.
Третье. Даже если есть ресурсы для передовой диагностики, существует еще одно препятствие. У нас не лучшим образом обстоит дело с контролем качества выполнения лабораторных тестов и очень слабо развит институт репутации в этой области. Условно, в двух крупных медицинских учреждениях, где лабораториями заведуют врачи с одинаковым статусом (доктор медицинских наук, профессор и так далее), качество тестирования может различаться очень сильно. И пациенту остается ориентироваться на «сарафанное радио».
Ситуация стала меняться в лучшую сторону, когда главными онкологами Минздрава РФ стали академики Андрей Каприн и Иван Стилиди. Они действительно делают очень многое — но мгновенно всего не исправишь.
Полновесной системы межлабораторного контроля качества в онкологии у нас пока нет. Государство в эту нишу не идет, а если бы пришло, то не факт, что ситуация улучшилась бы: у чрезмерного регулирования свои недостатки. Закрыть эту «дыру» в меру своих возможностей пытаются профессиональные и образовательные организации: Российское общество клинической онкологии, Российская медицинская академия непрерывного постдипломного образования, Московское общество онкопатологов и онкогенетиков, Межрегиональная общественная организация молекулярных генетиков в онкологии и онкогематологии. И наша Ассоциация имени профессора Евгения Иосифовича Шварца была создана в том числе для этого, и мы надеемся внести посильный вклад в эту область в самое ближайшее время.
Материал опубликован в газете «Санкт-Петербургские ведомости» № 241 (7570) от 21.12.2023 под заголовком «Кровный интерес».
Комментарии