И лекарства бывают блокбастерами
Фото: Александр Дроздов / «СПб ведомости»
Институт, которым руководит наш собеседник, — это 11 лабораторий, возглавляемых учеными, которых можно встретить как в коридорах СПбГУ, так и в ведущих научных центрах США, Китая, Швеции, Великобритании. Сам Рауль Радикович больше десяти лет работал вместе с американским ученым Робертом Лефковицем, получившим Нобелевскую премию за открытие класса рецепторов, которое стало прорывом в области фармакологии. А сейчас, полагает профессор Гайнетдинов, мы на пороге «новой волны на рынке лекарств».
И Россия, кажется, может застолбить себе там место.
У нашего гостя мы узнали, отчего растет число психических расстройств, как компьютер приводит к депрессии и почему в России ученому иногда работать комфортнее, чем на Западе.
— Рауль Радикович, эти новые потенциальные лекарства как-то связаны с открытием нобелиата Лефковица? И как, кстати, вам с ним работалось?
— Когда я работал с ним в Университете Дьюка, Боб еще не был лауреатом. Он получил премию в 2012 году, когда я уже был в Италии...
— ...но получил он премию за исследования, которые и вы в его лаборатории проводили...
— Лефковиц открыл в 1971 году со своим учеником Марком Кароном (он был моим непосредственным боссом) рецептор, через который работает адреналин и норадреналин. Да еще нагло заявил, что это только первый рецептор из множества. И оказался прав: сегодня таких рецепторов открыто 823: обонятельные, вкусовые, опиоидные, дофаминовые, серотониновые, гистаминовые, адренергические... 40% лекарств на рынке либо активируют эти рецепторы, либо их блокируют.
Я когда приехал в США в 1996 году, и не осознавал, что Боб — отец этой огромнейшей тематики. Помню, Университет Дьюка тогда пребывал в некоторой печали: всем было понятно, что Лефковиц достоин Нобелевской, но еще в 1994 году в сходной области уже была дана премия по физиологии и медицине и рассчитывать на то, что дадут еще раз по близкой тематике, не приходилось. Боб не отчаивался, продолжал работать. И получил в итоге Нобелевскую, но по химии, с другим своим учеником, Брайаном Кобилкой.
Что сказать... Боб гениальный. Я 12 лет работал вместе с ним, участвовал в написании десятка с лишним совместных статей. У него около 300 учеников по всему миру — таких профессоров, как я. Он по происхождению польский еврей, его родители уехали из Польши, когда она была еще частью Российской империи. То есть он немного «наш человек», есть в нем такое: «Эх, дарю!». Мне, когда я уезжал из Дьюка и создавал свою новую лабораторию в Италии, он на дорожку сказал: «Мои мыши — твои мыши!». Специальных мышей-мутантов для опытов довольно трудно создать. Я предложением не воспользовался, но в голове-то держу.
Так вот, у хорошо известных молекул, передающих сигнал от клетки к клетке — дофамина, серотонина, адреналина, норадреналина — есть «двоюродные братья», так называемые следовые амины. Они были открыты лет 150 назад, но только недавно у человека были найдены к ним рецепторы — молекулы, которые их «чувствуют». Шесть рецепторов. Лекарств, действующих на основе этих механизмов, пока нет, но они вот-вот должны появиться.
— Вы их называете лекарства-блокбастеры, как-то по-голливудски...
— Так называют лекарства, которые сразу занимают огромный рынок. Когда-то таким стал один известный антидепрессант, производитель заработал на нем более 15 млрд долларов. Но потом в мировой фармакологии произошла интересная штука — в силу ужесточения требований к новым лекарствам, требующим нового механизма действия, и растущей персонализации лечения крупные компании решили, что время лекарств-блокбастеров прошло.
А сейчас, думаю, будет новый подъем. В США и Италии я сотрудничал с одной из крупнейших в мире фармкомпаний, сейчас идут клинические испытания вещества, воздействующего на один из рецепторов вот этих самых следовых аминов. Список возможного применения очень широк — шизофрения, ожирение, диабет, наркомания, алкоголизм, депрессия...
— Как это: и от того, и от сего?
— Тут ничего удивительного. Например, и антипсихотик, и какое-нибудь средство «для желудка» может работать по одному механизму — блокировать т. н. D2-дофаминовые рецепторы. Потому что рецепторы эти есть и в голове, и в желудке, и много где еще.
Так вот, возвращаясь к блокбастерам. Доклинические испытания на животных прошли успешно, вещества показали эффективность при моделях шизофрении, депрессии и стрессового состояния, а есть печальная статистика: одна только депрессия — это 30% населения планеты. Так что антидепрессант — по определению блокбастер. Да в США до 50% людей сидят на таких лекарствах.
— Раз сидят, значит, не очень помогает. Привыкание?
— Проблема не в привыкании, а в ментальности — «у меня плохое настроение, мне плохо, значит, надо найти лекарство, которое мне поможет». Человек принимает антидепрессант, и потом начинаются побочные эффекты: может появиться лишний вес или снизиться сексуальная активность, человеку прописывают еще какое-нибудь средство... Получается такая каша.
Я в Америке 12 лет жил, у нас пол-лаборатории принимали антидепрессанты, притом, что мои коллеги прекрасно знали о побочных эффектах. Я уже не говорю о том, что антидепрессанты не помогают 30 — 40% людей, многое зависит от генетики.
— А сейчас, получается, «нащупаны» другие механизмы. В СПбГУ, в вашем институте, работают именно в этом направлении?
— Пока швейцарский фармгигант ждет результатов клинических испытаний, компании поменьше затаились, не рискуют инвестировать. А мы не ждем: швейцарцы ведут клинические испытания только по первому из тех обнаруженных рецепторов, а есть еще пять. Мы ведем исследования по всем ним, заявку на один патент уже отправили, на другие подготовили.
У нас выведены мышки-нокауты — так называют животных, у которых «выключен» тот или иной ген. Так вот мы можем «выключать» любой из этих пяти рецепторов и анализировать, что изменилось. Один выключили — память ухудшилась, выключили другой — мышка ведет себя, будто на антидепрессанте: жизнерадостная, активная. Помните притчу про двух лягушек, упавших в кувшин с молоком? Та, которая упорно била лапками, пока молоко в масло не сбилось, явно была на антидепрессанте! Жизнелюбие помогает бороться за жизнь.
Если у нас будут свои заделы, мы сможем конкурировать со швейцарцами. Это будет чистое импортозамещение, аналог. У нас есть шанс — так как клинический этап будет проходить внутри страны, это гораздо дешевле и быстрее, у нас и требования сейчас не такие жесткие, как, скажем, американские.
— Это разве хорошо?
— Некоторое из того, что было создано на российском фармрынке 15 — 20 лет назад, да и в Советском Союзе, когда контроля почти не было — просто «витамины», не лекарства. Но то, что создается сейчас, уже достаточно хорошо контролируется. А в США с этой жесткостью несколько перегнули палку. Дело в том, что заболевания вроде шизофрении, депрессии, посттравматического стресса не имеют жесткого биомаркера. Невозможно померить что-то в крови и сказать уверенно: «Депрессия». Психиатр просто наблюдает за человеком, анализирует его поведение и ставит диагноз. И в США, чтобы выпустить лекарство «от депрессии» на рынок, нужно либо доказать, что оно лучше уже существующих, либо это должен быть принципиально новый механизм действия, т. н. first in class, первый в своем роде, что и делают сейчас швейцарцы.
Такие жесткие требования привели к тому, что большинство крупных фармкомпаний перестало работать в области психиатрии. Переключились на другие болезни — диабет, рак... И это сворачивание разработок — огромная проблема, потому что психиатрические и неврологические болезни показывают очень плохую динамику.
Смотрите: кардиологические болезни пошли вниз; в США смертность от рака с 2000 года уменьшилась почти на 20%, отчасти, потому что стало возможным разделить рак на подтипы и под каждый искать свое лекарство. А ту же шизофрению пока, к сожалению, на подтипы не разбить — нет биомаркера, нельзя «измерить» что-то и сказать, что «не так». Моих американских коллег из национальных институтов здоровья, которые занимаются, например, проблемами алкогольной или наркотической зависимости или исследуют психические болезни, очень сильно критикуют: «Мы вам деньги выделяем, а где прогресс?».
— Каких заболеваний мозга стало больше?
— Если шизофрения держится на постоянном уровне, затрагивает 1% населения, то проблема деменции возрастает. В частности, стремительно растет количество людей с болезнью Альцгеймера в связи с увеличением продолжительности жизни. Я, к сожалению, по родным знаю, что это такое. Многие думают, что «Альцгеймер» — это просто проблемы с памятью. Но не так страшно то, что человек забывает, как то, что он часто находится в состоянии психоза.
Наконец, депрессии, как я уже говорил, охватывают до 30% населения. Кстати, компьютеры в этом играют не последнюю роль.
— Каким образом?
— Компьютер у довольно высокого процента населения приводит к социальной изоляции, а это провоцирует многие психиатрические заболевания. У нас тест такой есть: если отделить мышку от других, недели через три у нее появится депрессивное поведение.
Посмотрите, сколько детей сутками сидят за компьютерами. Это, кстати, в США очень заметно: там дома раскиданы, дети мало между собой общаются. У меня старший сын когда-то с трудом от компьютера отрывался. Я его каждый год на лето отправлял из Америки к дедушке и бабушке на дачу в Россию, так он в 16 лет, слава богу, заявил: «Папа, я не вернусь в США, мне здесь интереснее».
— Рауль Радикович, вот постоянно слышим: ученые открыли то, открыли се. А лекарство все равно появится лет через 10 — 15. Но трансляционную медицину часто преподносят так: это механизм, позволяющий быстрее реализовывать разработки.
— «Трансляционный» — это просто новый термин. Любой фармаколог по определению трансляционный биомедик: он не синтезирует и изучает вещество «просто так», он думает, как из него сделать лекарство. Вот я заканчивал медико-биологический факультет Второго меда в Москве, так я тот самый трансляционный биомедик, только раньше это иначе называлось — врач-биохимик. Как в 1980-х медицинскими кибернетиками называли тех, кого сейчас именуют биоинформатиками. А один из первых трансляционных биомедиков в Петербурге был — пожалуйста! — Иван Петрович Павлов. Учился на физико-математическом факультете Петербургского университета. Потом уже пошел в Военно-медицинскую академию.
Дело тут не только в сокращении времени на испытания: они все равно занимают лет 10 — 15: одни исследования на людях, «клиника», занимают минимум три-четыре года. Идея трансляционности прежде всего в междисциплинарности. Это совместная работа специалистов разных направлений (математиков, физиков, химиков, биологов, врачей) над максимально быстрым продвижением разработки в клиническую практику.
— Как работает Институт трансляционной биомедицины?
— В 2014 году мы получили грант Российского научного фонда, но все равно не могли себе позволить бросить клич по миру: «Создаем такие-то лаборатории, приходите к нам!». Кто нашелся поблизости и захотел к нам присоединиться, тех и привлекли. Но поблизости оказались настоящие суперспециалисты!
Мы изначально мыслили этаким циклом, отталкиваясь «от пациента». Биобанк СПбГУ собирает образцы разных тканей у больных различными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, проводит анализы. Потом группа биоинформатиков может проанализировать эти результаты, и станет понятно, какой белок нужно исследовать. Я провожу это исследование на мышах-мутантах по этому белку, фиксирую изменения (допустим, изменилась чувствительность к боли). Затем химики на основе определенной молекулы создают вещество, а в другой лаборатории занимаются адресной доставкой этого вещества, чтобы оно затрагивало только больные клетки. В итоге цикл замыкается созданием лекарства для пациента.
Мы начинали с пяти лабораторий, за минувшие годы добавилось еще шесть. Присоединились коллеги, которые занимаются скринингом новых лекарств на рыбках (они дешевле мышей, и результаты быстрее), создают нейропротезы, изучают механизмы болезни Паркинсона, ведут геномные и протеомные исследования, занимаются перепрограммированием клеток. Все руководители лабораторий — это те, кто работал и продолжают сотрудничество в США, Китае, Швеции, Германии, Англии...
Последней появилась лаборатория, которой руководят известные биоинформатики, специалисты по генетике рака. Они сейчас пока еще в основном в Оксфорде. У них публикации в Nature, но выиграть российский грант очень непросто. Фонды часто дают понять: вы сначала переезжайте к нам совсем... Замкнутый круг: к нам не переезжают, потому что финансирования нет, а финансирование не дают, потому что еще не переехали. А это критично, потому что каждая лаборатория в институте получает гранты напрямую, самостоятельно.
— Тривиальный вопрос: почему ученые, востребованные «там», возвращаются?
— Во-первых, тут близкие, друзья, понятная культура. Вообще при прочих равных в работе — дома лучше.
Во-вторых, лично мне, например, надоело: моя предыдущая большая научная статья была процитирована огромное количество раз, но это пошло в зачет науке Италии. Как легионер прибавил славы другой стране. А вот недавнюю фундаментальную статью, про следовые амины, с гордостью подписал «от СПбГУ». Для многих это очень сильная мотивация — особенно для коллег из института, для которых СПбГУ является еще и альма-матер.
В-третьих, многие думают, что «там» рай, но... За годы, что я там был, в науке произошли очень сильные изменения. При Клинтоне бюджет на науку был удвоен, переманили в Америку мозги со всего мира. Но с 2003 года бюджет постоянно снижается. И получилось, что мозгов приманили много, а денег на них уже мало.
При условии, что много сильных проектов, грантовая система хорошо работает, когда процент выигравших — 20 — 25, когда выбирают одного сильнейшего из четырех-пяти сильных. Если из двадцати — уже начинается «политика»: блат, давление, связи.
Когда я из Америки уезжал в Италию, мне говорили: «Сумасшедший, в Италии работать невозможно!». Когда вообще переехал в Россию — сказали: «Точно, сумасшедший». А я думаю: ну вы там сидите себе, а мы потом посмотрим, кто из нас сумасшедший.
Материал опубликован в газете «Санкт-Петербургские ведомости» № 170 (6279) от 14.09.2018.
Комментарии