Конфликт «Кремля» и «сельсовета»

ФОТО из личного архива Л. П. Чурилова

В условиях пандемии коронавируса мы стали чаще рассуждать о возможностях нашей иммунной системы, а еще о том, что подчас именно она, бесконтрольно «разгулявшись» и вызвав так называемый цитокиновый шторм, становится причиной развития тяжелых осложнений. И эти слова «о шторме» стали в нашем лексиконе уже обычными.

– В медицине, к сожалению, то и дело возникает своеобразная «мода» на те или иные понятия, и тогда любой из нас, даже очень далекий от наук о жизни человек, начинает думать, что знает, о чем говорит. На самом деле цитокиновый шторм – это давно известный медицине процесс, когда возникает конфликт между различными уровнями защиты нашего организма, – утверждает наш собеседник – патофилиолог Леонид ЧУРИЛОВ. В Санкт-Петербургском госуниверситете он заведует кафедрой патологии медицинского факультета и является заместителем руководителя лаборатории мозаики аутоиммунитета.

– Леонид Павлович, если это давно известное медицине явление, почему с ним по сей день не научились справляться?

– Почему же? Научились. Но, когда мы говорим об иммунной системе, всегда нужно помнить о главном принципе врачевания: в каждом случае доктору важно находить баланс между пользой, которую он может принести своей помощью, и возможностью причинить пациенту вред.

Дело в том, что наш организм, к сожалению, не отличается абсолютной прозорливостью: его защитные реакции спасают в конкретной ситуации одни органы, но при этом непременно вредят другим, и доктор должен знать, когда защиту надо не поддерживать, а, наоборот, «утихомирить».

По специальности я не иммунолог, а патофизиолог. И если иммунология, как неврология, гастроэнтерология и другие направления в медицине, формировалась вокруг определенной системы нашего организма, а, скажем, рентгенология, хирургия – вокруг методов лечения, то патофизиология строится на идее несовершенства нашей защиты, изучает причины и механизмы развития заболеваний.

Моя наука пытается найти «технические ошибки» в организме человека. Если уподобим его автомобилю, то придется признать, что в нем есть явные конструктивные ограничения. В частности, в наших генах заложено много «мин замедленного действия», и кажется, что природа сделала это специально, чтобы обеспечить общебиологический закон: мы должны быть смертными.

Собственно, вокруг этой идеи – погрешимости человеческого организма – и сложилась наука патофизиология. Если физиология изучает процессы адаптации к окружающему миру, то патофизиология пытается понять цену этой адаптации. Зачастую она бывает настолько высокой, что лучше бы организм и не выстраивал такую защиту.

– Нечто подобное и происходит при развитии цитокинового шторма?

– Объясню на простом примере. При инфекционном заболевании у нас может подниматься температура. Это, конечно, защитный механизм – обмен веществ ускоряется, и многие микробы (например, микобактерия туберкулеза) плохо выживают при повышенной температуре. Но вот интересно: при данной, вроде бы защитной, реакции в крови у заболевшего резко падает уровень железа, что может быть весьма опасным для кроветворной системы.

В эксперименте на животных было показано: если при высокой температуре искусственно восстановить уровень железа, защитный эффект температурной реакции исчезает полностью...

И так практически каждый раз: мы не можем отделить полезный эффект от вредного. Тут вспоминается фраза неизвестного философа-гностика, написавшего в IV веке текст, известный как Евангелие от Филиппа: «И хорошие не хороши, и плохие не плохи...».

В нормальных условиях эта особенность нашей иммунной системы на здоровье человека никак не сказывается, поскольку защитные механизмы работают на минимальных оборотах. Но в состоянии болезни, когда к организму предъявляются чрезвычайные требования и в работу включаются все элементы защиты, цена этого противостояния подчас требует немалых жертв – мы можем погибнуть не от повреждения, которое наносит некий внешний враг, а от собственной несовершенной обороны.

Вот вам другой пример: перед любой серьезной хирургической операцией что делает анестезиолог?

– Что же? Вводит пациента в наркоз...

– А что это такое, как не искусственно созданная токсическая кома, отключающая естественные защитные реакции мозга и других систем на повреждения, которые больному наносит хирург? Если эту защиту не отключить, то ответом даже на довольно невинную операцию может быть гибель больного на столе.

Именно по этой причине 170 лет назад, когда наркоз только входил в практику, великий Пирогов разработал уникальную ручную хирургическую технику, позволявшую оперировать максимально быстро: длительная операция часто становилась смертельно опасной. Кстати, мастерство корифеев хирургии тех лет до сих пор остается трудно досягаемой вершиной для современных врачей, поскольку сегодня качественная работа анестезиолога позволяет им оперировать не спеша.

Но вернемся к иммунитету. То, что у человека есть особая система органов и клеток для защиты организма от агрессии, первым, еще в конце ХIХ века, предположил Илья Ильич Мечников. Правда, он с самого начала понимал задачи этой системы более широко.

– Что же может быть шире защиты организма от патогенного вторжения?

– Верно, тот же вопрос задавали очень многие. В том числе и ученые, окружавшие Мечникова, например, Жан-Этьен Дюкло, руководитель первой в мире кафедры микробиологии в Сорбонне. Они были уверены, что иммунная система – это своеобразный жандарм нашего организма.

Но Мечников задался вопросом: разве возможно существование некой системы, которая до поры до времени спит, «сидя без дела», пока враг не придет? С эволюционной точки зрения это нонсенс. Илья Ильич предположил, что основная задача иммунной системы совсем иная: поддержание постоянного равновесия в многоклеточном организме, дабы составляющие его клетки жили в гармонии между собой.

Иммунная система нужна нам в первую очередь, чтобы быть домохозяйкой в организме и вместе с нервной и эндокринной системами регулировать жизнедеятельность, рост и гибель клеток – в этом, по убеждению Мечникова, и состоит задача аутоиммунитета, реакции организма на собственные антигены. Как нервная система «руководит» процессами с помощью сигналов, передаваемых нервными клетками, эндокринная регулирует организм гормонами, так и иммунная система «следит за порядком», воздействуя лимфоцитами, антителами и цитокинами.

Некоторые из идей Мечникова получили свое экспериментальное подтверждение лишь в последней трети прошлого века, когда открытия в этой области шли одно за другим. Прежде всего было доказано, что одни и те же гены и ведают «самосборкой» многоклеточного организма (так называемые гомеозисные гены), и «настраивают» наш врожденный иммунитет. А в 1990-х годах открыли Toll-подобные клеточные рецепторы, которые распознают сотни наиболее типичных компонентов микробов и вирусов, а также продуктов повреждения и гибели собственных клеток и активируют врожденный иммунный ответ.

– Мы сейчас говорим о том, что любая клетка нашего организма способна выдавать защитную реакцию?

– Принципиально – да. Все клетки нашего организма и регулируют, и регулируются.

Давайте представим, что – как и в нашей социальной жизни – в нашем организме есть «центральная власть» и «местная администрация»: «сельсовет» не будет заниматься отношениями с Коморскими островами, а «Кремль» не должен решать, чем засеивать поле в далекой деревне. И излишняя централизация, и анархия одинаково ведут к неэффективному управлению.

В головном мозге кроме нейронов и глиальных клеток есть эндокринные органы – гипофиз, гипоталамус и эпифиз, и таким образом нейроэндокринная система и по нервам (словно по телеграфу), и гормонами (как беспроводное радио) ведает жизненно важными процессами, регулируя кровообращение, дыхание, обмен веществ и текучесть крови по сосудам (кровь должна возвращаться к сердцу, иначе ему нечего будет качать, как «Кремль» не сможет формировать бюджет, если мы все не заплатим налоги).

При этом большинство наших клеток, в том числе и иммунной системы, могут выделять особые сигнальные молекулы ближнего действия (те же цитокины). И это уже не телеграф или радио, а своеобразная стенгазета, влияющая лишь на тех, кто находится вблизи и ее «прочитал».

Например, вы обожгли руку. Для этого совершенно незачем включаться на полные обороты всему арсеналу защиты и всем этажам управления. Достаточно поврежденным и находящимся в очаге поражения клеткам, а также пришедшим сюда с кровью клеткам иммунной системы выделить так называемые медиаторы воспаления и создать своего рода «карантинную зону» вокруг поражения. Она, кстати, необходима не только, чтобы поставить заслон распространению микробов из очага повреждения, но и чтобы создать барьеры для массивного выхода местных защитных регуляторов за пределы этой зоны.

– Получается, цитокиновый шторм – это разлом барьеров?

– Именно так. Цитокины – в первую очередь молекулы коммуникации соседних клеток, но если они в огромном количестве попадают в кровоток, где их так много быть не должно, начинается своеобразная клеточная «гражданская война»: защитные программы разного уровня конфликтуют и парализуют полезные эффекты друг друга, и защитная реакция вместо пользы может принести большой вред.

Причины развития данного, типового для многих заболеваний, процесса разные. В случае с SARS-CoV-2

вирус выключает в пораженных им клетках механизмы, делающие цитокиновый ответ в обычных условиях прицельным и не столь генерализованным. Кстати, этот вирус, как и вирусы птичьего и свиного гриппа, без всяких цитокинов способен делать внутреннюю выстилку сосудов «клейкой» для клеток крови, что нарушает ее циркуляцию и кровоснабжение органов.

По другим причинам, но подобные состояния развиваются и при сепсисе, системных аллергических реакциях, осложнениях иммунобиотерапии рака, при сочетанных травмах и тяжелых ранениях. Небольшое содержание в крови молекул клеточной защиты (по-гречески – «аутакоидов», лекарств, создаваемых для себя организмом) может, например, поднять температуру, увеличить продукцию лейкоцитов в костном мозге, помочь гипоталамусу и гипофизу организовать эндокринный защитный ответ, то есть принести нам пользу, но повышение их концентрации в сотни и тысячи раз приводит к конфликту «Кремля» и «сельсовета», нарушению тех самых системных процессов, регулирующих кровообращение и дыхание, что и вызывает шок.

Кстати, в медицине этим словом обозначают совсем не то, что в обыденной жизни. В данном случае, шок – это синдром гипоксической недостаточности функций сразу многих органов (в том числе и легких) на почве нарушения микроциркуляции крови в них (то есть органам остро не хватает кислорода).

Это, к слову, старая проблема военно-полевой хирургии, которую пытались решить еще во времена Первой мировой войны, когда приходилось противостоять не только тяжелым ранениям и отравлениям газами, но и тифам, и «испанке». Пять основных воюющих государств были странами великой медицинской науки, но в решении проблемы военно-травматического шока они пошли разными путями.

Германия и Россия, которая всегда прислушивалась к немецким ученым, решили, что надо сделать упор на организацию помощи раненым и больным, и была разработана (у нас – при решающем вкладе петербургского хирурга Владимира Андреевича Оппеля) высокоэффективная система поэтапной эвакуации и многоуровневой помощи. А Франция, Англия и Америка создали мобильные группы из лучших физиологов, биохимиков и патологов, которые выезжали на места боев и в итоге совершили прорыв в понимании механизмов военно-травматического шока.

Когда грянула Вторая мировая война, военные врачи СССР, имея прекрасную военно-полевую медицину и лучшую в мире службу переливания крови, в том, что касается шока, применяли устаревшую научную базу. И вскоре стало ясно, что никакие героические усилия врачей не дают нужных результатов. Тогда и у нас из лучших советских ученых была создана мобильная «Группа №1» по изучению шока, которую возглавила Татьяна Петровна Гугель-Морозова из Военно-медицинской академии. Труды этой группы, вышедшие в 1945 г., актуальны и сейчас.

– Теперь понятно, почему в нынешней эпидемии были активно задействованы прежде всего военные госпитали...

– В том числе, видимо, и поэтому. Кстати, при тяжелом травматическом шоке, как и при многих серьезных заболеваниях, женщины выживают чаще, чем мужчины. Скорее всего, это связано с более сильной иммунной системой представительниц прекрасного пола: онид олжны выносить и родить ребенка, и женские половые гормоны, а также пролактин, который ведает грудным вскармливанием, усиливают функции лимфоцитов и других клеток иммунной защиты. К тому же у плода половина генов – чужие для матери, отцовские, и доказано, что единичные клетки ребенка могут оставаться в организме женщины и после его рождения, а значит, иммунная система учится с этим что-то делать.

Но в итоге представительницы прекрасной половины расплачиваются более частыми аутоиммунными заболеваниями. Например, аутоиммунные воспаления щитовидной железы – почти на 85% женское заболевание. Кстати, чем чаще женщина беременела и рожала, тем риск развития аутоиммунных недугов выше.

И тут мы возвращаемся к соотношению пользы и вреда. И к тому же «внутреннему жандарму». Если в организме женщины или мужчины он чрезмерно активен, то это может привести даже к развитию бесплодия, от которого сегодня страдают семьдесят миллионов пар на планете. И это одна из проблем, над которой сейчас работает наша лаборатория мозаики аутоиммунитета.

– Откуда взялось слово «мозаика»?

– Эту идею еще лет тридцать назад высказал большой израильский ученый Иегуда Шенфельд, который сейчас и возглавляет лабораторию (она была создана несколько лет назад по мегагранту правительства России).

Как известно, мозаика складывается из разных кусочков смальты, и, чтобы картина получилась, они должны подходить друг другу. Чуть меняются кусочки, и рисунок сразу ломается. Так и в основе любого заболевания, и особенно аутоиммунного

(а подобными нарушениями, по оценке экспертов, страдает каждый пятый житель планеты), всегда лежат несколько факторов, которые действуют либо одновременно, либо последовательно. Убери одну причину, и «мозаика» изменится, но не факт, что исчезнет сама болезнь. Возможно, просто появится другая.

Кстати, о чем-то подобном говорит и полиэтиологическая теория, сформулированная в патофизиологии еще в первой четверти прошлого века: чтобы болезнь у конкретного человека состоялась, какого-то одного причинного фактора недостаточно. Собственно, о том же писал в своих текстах и Авиценна, и все это актуально для понимания аутоиммунных процессов сейчас...